El Deportivo Santani fue fundado el 27 de febrero del 2009, luego de que la Liga Santaniana de Fútbol se proclamó campeona del Torneo Pre-Intermedia, en su primera versión.

En su primer partido jugado en el Torneo de Intermedia 2010, el club logró un empate de visitante ante el Independiente de Campo Grande a cero goles. Héctor Sanabria fue el primer jugador que logró marcar un gol para la institución. El primer triunfo del Deportivo Santani se dio en la tercera fecha del campeonato, en su primer partido de local, cuando le ganó con un 2-0 al Atlético Colegiales, con un doblete de Benicio Cañete y ante unos 3000 aficionados.

En la temporada de la Intermedia 2010, el Deportivo Santani fue el equipo que más gente llevó a los estadios, ya que en sus juegos disputados de local acumuló 15.887 espectadores, siendo el único equipo que juntó a más de mil personas por partido.

La primera participación en la Segunda División resultó ser bastante irregular, peleando siempre en la parte baja de la tabla. El equipo se volvió el más fuerte jugando de local, pues de sus trece encuentros, solo perdió uno, y fue en la penúltima fecha, ante el Deportivo Caaguazú. Todo lo contrario, fue la mala campaña mostrada jugando de visitante, donde de trece partidos consiguió un triunfo y tres empates.

En las temporadas del 2011 y 2012, el cuadro santaniano quedó muy cerca de ascender a la máxima categoría, al finalizar en ambas oportunidades a escasos puntos de los primeros puestos.

No obstante, en la temporada 2014 fue el año en que el Deportivo Santani al fin consiguió el anhelado objetivo. El conjunto sampedrano venció el domingo 12 de octubre de 2014 al Club Sport Colombia por 2 a 1, con tantos anotados por Arnaldo Zárate y Wilson Leiva, logrando su histórico acceso a la Primera División, a falta de dos jornadas para la conclusión del torneo de la División Intermedia. El novel club se convirtió así en el octavo proveniente directamente de las ligas regionales del interior del país y el tercero formado a partir de una selección de liga de “tierra adentro” en acceder a la máxima división del futbol paraguayo.

En Primera División

El debut absoluto del club en Primera División se produjo el 1 de febrero de 2015, por la primera fecha del Torneo Apertura 2015 jugando de local en el Estadio Juan Canuto Pettengill de la ciudad de Itauguá, ante el Sportivo San Lorenzo, al cual derrotó por 2 a 0, con goles de Wilson Leiva y Rodrigo Teixeira. Esta victoria no solo significó su primer triunfo histórico, sino también convirtió a Wilson Leiva en el jugador en marcar el primer gol histórico para el Deportivo Santani en Primera División.

En el Torneo Apertura culminó en la 9ª posición de la clasificación con 21 puntos.

En el Torneo Clausura realizó una mejor campaña y culminó en la 7ª posición de la clasificación con 26 puntos, pero pese a ello ocupó la penúltima posición en la tabla de promedios por lo que descendió.

De vuelta a la Intermedia

En su retorno a la Segunda División en la temporada 2016, el club culminó en el cuarto lugar de entre 16 equipos, a 7 puntos del ascenso.

Estadio

El Club Deportivo Santani juega en el Estadio Juan José Vázquez, propiedad del Club Unión Agrícola, en San Estanislao, se encuentra a 151 kilómetros de la capital, y tiene capacidad para unos 8000 espectadores.

Hinchada

La Barra del Tapiracuai es la barra organizada del club. El Deportivo Santani se caracteriza por ser uno de los equipos con mayor apoyo de público cuando juega de local en su estadio.